Nature:骨髓微环境发生突变可导致造血干细胞异常形成白血病

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骨髓微环境中支持血液发育的某些DNA突变可以驱动周围造血干细胞形成白血病,来自艾默里大学温希普癌症研究所和亚特兰大儿童健康中心的研究人员在国际学术期刊Nature上公布了他们的最新研究进展。

许多致癌突变都作用于细胞自身,让细胞自身生长更快。相比之下,努南综合征小鼠模型上可以观察到间接的邻近细胞效应,努南综合征是一种能够增加白血病患病风险的遗传紊乱。

邻近细胞效应会阻挠对努南综合征病人的白血病治疗。骨髓移植可能清除了癌细胞,但是无法解决导致复发的根本问题。研究人员发现一类药物能够抑制小鼠体内驱动癌症的邻近效应。其中一种叫做maraviroc已经得到FDA批准用于HIV感染的治疗。

PTPN11基因发生突变是导致努南综合征的最常见原因之一。患努南综合征的儿童发展为白血病或其他癌症的风险比同龄人高八倍。“我们的研究表明骨髓微环境非常重要,我们发现干扰造血干细胞发育微环境的疾病相关突变会导致白血病形成。”Cheng-Kui Qu教授这样说道。

早先研究证明造血干细胞的PTPN11基因突变会影响其自身生长。而这篇文章发现PTPN11基因突变也会影响间充质干细胞,正常情况下这些细胞能够在骨髓微环境中滋养造血干细胞。间充质干细胞本身不能形成血细胞。

PTPN11基因突变会引起间充质干细胞过度产生一种叫做CCL3的信号分子,吸引单核细胞到造血干细胞微环境。单核细胞能够产生炎症分子刺激造血干细胞分化和增殖,形成白血病。

“我们发现CCL3是一个潜在治疗靶点,能够控制努南综合征病人的白血病进展,并且可以提高对患有白血病的努南综合征病人进行骨髓移植治疗的效果。”Qu教授这样说道。

文章作者提醒,还需要对除PTPN11之外的其他与努南综合征有关的基因突变进行研究,看它们是否影响白血病形成。

DOI: 10.1038/nature20131 

Leukaemogenic effects of Ptpn11 activating mutations in the stem cell microenvironment

Lei Dong, Wen-Mei Yu, Hong Zheng, Mignon L. Loh, Silvia T. Bunting, Melinda Pauly, Gang Huang, Muxiang Zhou, Hal E. Broxmeyer, David T. Scadden, Cheng-Kui Qu