Nature:阻断TET2可以促进靶向CD19 CART治疗的疗效

基因修饰的T淋巴细胞进行癌症免疫治疗已经在B细胞恶性肿瘤中取得巨大成功,但是有些人仍然对CAR-T细胞没有反应。CAR-T细胞在一些患者体内不能扩张和持续,这是这些患者对CAR-T治疗无应答的原因之一,而优化CAR-T疗法的努力正在进行中。CAR-T的获得是通过病毒载体或非病毒转座子的方式将CAR基因随机整合进T淋巴细胞,之前的研究认为这种随机的整合可能会破坏一些机体重要基因,但是目前在自然杂志上Fraietta等人发表了一篇文章发现CAR-T基因随机插入可能有益于CAR-T在CLL中的疗效。

 

图片来源:(www.nature.com/nature)

 

文章报告了一例CLL患者在接受靶向CD19的CAR-T治疗后获得持续缓解的案例,这名患者(称为患者10)2013年接受CAR-T治疗后截止目前持续5年仍然未见复发,并且其免疫系统中仍能检测到CAR-T细胞存在。研究者对患者10的临床反应和样本进行分析,出乎意料的发现,在反应的高峰期,94%的CAR-T细胞来自于一个克隆体,在这个克隆体中,慢病毒媒介导的CAR-T细胞的插入破坏了甲基胞嘧啶二氧酶(TET2)基因,研究组认为患者10的持续缓解以及体内CAR-T细胞的长期存续与TET2基因失活相关。

 

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这一发现是令人兴奋的,进一步研究组分析了患者10体内分离的CAR-T,发现患者10的CAR-T 65%的处于中央记忆表型,而其他对CTL019应答较好的患者则表现为CD8阳性记忆型效应细胞,并且患者10来源的TET2被干扰的CAR-T细胞在经历CD19抗原多次刺激仍能以一种抗原依赖性的方式扩张, 而未发生改变的TET2的T细胞的再刺激导致细胞增长停滞。

即缺乏TET2的患者T细胞并没有产生异常的T细胞增殖或癌症,在肿瘤消除后,T细胞的数量适当减少。作者利用基因工程在体外培养了干扰TET2基因的T细胞,对这些细胞的分析揭示了在一个被称为中央记忆状态的细胞状态下,TET的缺失与中央记忆T细胞的增多和维持之间存在联系。这种中央记忆状态有助于防止T细胞进入衰竭的功能失调模式。

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TET2是一种DNA甲基化修饰酶,这种修饰被称为表观遗传修饰,研究者对患者10 T淋巴细胞群表征的研究者,揭示了表观遗传环境的变化改变了分化细胞的状态和增殖能力。依据这一研究,通过药物介导的抑制或基因编辑技术针对人类T细胞的TET2进行阻断,可以提高其他患者的CAR-T细胞治疗的有效性。如果是这样的话,也许需要的T细胞的剂量可能显著下降,降低生产成本。然而,毕竟已知的TET2突变与某些疾病状态的关联,这种方法可能还是会存在一定风险。