Nat Cell Biol:癌症信号通路新研究点明治疗方向

6

来自威斯康辛大学医学院的研究人员通过一项新研究对一个在癌症中常见的促生长信号途径有了更好的了解,阻断该信号途径可以杀死癌细胞而健康细胞不会受到伤害。相关研究结果发表在国际学术期刊Nature Cell Biology上,该研究可以帮助建立治疗许多实体瘤的新方法。

细胞外生长信号与细胞表面的蛋白受体结合,激活的受体将信号传递到细胞内最终产生一种叫做PIP3的信使分子。之前研究发现一些受到生长信号刺激的受体会持续传递信号,即使这些信号已经被拉进细胞内包裹在内体中并进一步被降解。“人们都认为受体分子不会在内体等细胞内结构中合成PIP3,但是它们确实这么做了,但是为什么会发生这样的情况呢?”文章作者Anderson这样说道。

在这项新研究中,研究人员发现信号传递途经中的蛋白会出现在细胞的内体中,这进一步说明PIP3这种关键的信使分子可以从细胞内部结构中向外传递信号。在正常的信号级联途经中,为了放大信号,信使分子会越来越多,但实际上内体中PIP3及其他中间信使分子的水平都很低,很难检测到。

“一个支架分子就可以解决这一问题,支架分子就像一个组装生产线,将所有蛋白聚集到一起,这样就可以将一个信使分子传递下去直到最后一个蛋白PI3K被激活合成PIP3。我们发现一个叫做IQGAP1的支架蛋白可以将内体中信号途径所需要的所有蛋白聚集在一起,这是一种非常高效的机制。”Anderson这样说道。

研究人员发现IQGAP1复合体将PI3K信号途径中的所有成分都拉到一起,对细胞中几乎所有开启生长和细胞存活的信号进行应答。他们进一步揭示了该复合体中的蛋白分子如何相互作用,并通过在细胞中添加IQGAP1蛋白的竞争结合片段阻断复合体的装配。

研究人员利用这种抑制性片段处理不同细胞都可以阻断IQGAP1和PI3K复合体的形成,对健康细胞几乎没有影响,而对癌细胞则有非常有效的杀伤作用。研究人员还发现缺少IQGAP1的小鼠发育正常并且可以抵抗实体瘤的形成。

研究人员表示相同的支架体系也可以用来传递胰岛素信号,表明该信号途径可能在糖尿病,心血管疾病以及癌症中发挥重要作用。

DOI: 10.1038/ncb3441 

Agonist-stimulated phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate generation by scaffolded phosphoinositide kinases

Suyong Choi, Andrew C. Hedman, Samar Sayedyahossein, Narendra Thapa, David B. Sacks & Richard A. Anderson