Immunity:重大进展!利用新型CAR-T免疫疗法治疗实体瘤

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嵌合抗原受体(chimeric antigen receptors, CAR)T细胞(CAR-T)是对病人自己的T细胞经过基因修饰而构建出的,在治疗血癌上取得成功,但是利用CAR-T治疗实体瘤并不那么成功,这是因为正常组织含有CAR-T靶向的蛋白,因而,CAR-T不仅攻击肿瘤,也会攻击正常组织。

如今,在一项新的研究中,来自美国宾夕法尼亚大学的研究人员描述了他们经过基因修饰设计出一种识别一种组合物–由一种已知的癌症相关表面蛋白和一种癌症相关糖分子组成—的CAR能够用于CAR-T免疫疗法中以便治疗一系列实体瘤。他们在胰腺癌模式小鼠体内证实了这种新的CAR-T疗法的有效性。相关研究结果于2016年6月21日在线发表在Immunity期刊上,论文标题为“Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma”。

论文第一作者兼论文共同通信作者Avery Posey博士说,“我们对T细胞进行基因修饰,让它们靶向识别一种具有截断的糖分子的癌症相关表面蛋白。未来的癌症免疫疗法将T细胞对癌症特异性的糖分子和癌蛋白的靶向识别能力结合起来,可能导致人们为癌症患者开发出一种非常有效的和安全的新疗法。这些经过基因改修饰的T细胞将能够增加这种免疫疗法的癌症特异性和降低对病人的潜在毒性。”

一般而言,CAR-T免疫疗法涉及通过一种类似于透析的方法从癌症患者的血液中收集T细胞,然后对它们进行基因修饰,让它们表达特定的CAR,而能够识别癌细胞表面上的特异性分子。这些经过基因修饰的T细胞在灌注回患者体内后,能够靶向杀死癌细胞。

在这项研究中,Posey、论文共同通信作者Laura Johnson博士和来自美国芝加哥大学和丹麦哥本哈根大学的同事们构建出表达特定CAR的CAR-T细胞,其中这种CAR特异性地识别粘蛋白1(MUC1)上截断的糖分子。MUC1蛋白在正常的细胞表面上并不存在,但在很多类型的实体瘤和白血病的癌细胞表面上大量存在。

当将这些CAR-T细胞注射回白血病或胰腺癌小鼠体内后,这些肿瘤都萎缩了,而且在大多数小鼠中被消除了,从而导致存活期增加。在接受CAR-T治疗后,胰腺癌小鼠仍然活了113天;然而,在接受不能够靶向识别具有截断的糖分子的MUC1蛋白的CAR-T治疗的小鼠当中,在这项实验结束时,仅有三分之一的小鼠存活下来。重要的是,这些经过基因修饰的CAR-T不能够伤害正常的人细胞,也不能够伤害不具有这种异常糖分子的细胞。

此外,利用高性能显微镜证实正常的细胞仅在细胞内部表达不成熟的癌症相关的MUC1蛋白版本,然而,癌细胞将这种异常的蛋白运送到它的表面上,因此,这有助解释为何这些经过基因修饰的CAR-T仅能够识别肿瘤细胞表面上的这种癌症特异性的蛋白。

这些发现提示着靶向识别在正常组织和实体瘤中发现的蛋白上存在的异常的癌症特异性糖分子可能成为一种治疗实体瘤的新免疫疗法。这种肿瘤组合识别能力可能导致人们在未来为癌症患者开发出一种安全的有效的疗法。

Posey当前正在与哥本哈根大学同事Catharina Steentoft博士合作开发这种类型的新疗法。Johnson说,“我们的研究证实这种新的癌症靶向疗法的安全性和有效性。我们正在其他的模型中继续评估这种疗法的安全性。一旦新的模型评估完毕,我们计划将这种疗法推向针对实体瘤患者的I期临床试验当中。”

Engineered CAR T Cells Targeting the Cancer-Associated Tn-Glycoform of the Membrane Mucin MUC1 Control Adenocarcinoma

doi:10.1016/j.immuni.2016.05.014

Avery D. Posey Jr., Robert D. Schwab, Alina C. Boesteanu, Catharina Steentoft, Ulla Mandel, Boris Engels7, Jennifer D. Stone, Thomas D. Madsen, Karin Schreiber, Kathleen M. Haines, Alexandria P. Cogdill, Taylor J. Chen, Decheng Song, John Scholler, David M. Kranz, Michael D. Feldman, Regina Young, Brian Keith, Hans Schreiber, Henrik Clausen, Laura A. Johnson6, Carl H. June

Genetically modified T cells expressing chimeric antigen receptors (CARs) demonstrate robust responses against lineage restricted, non-essential targets in hematologic cancers. However, in solid tumors, the full potential of CAR T cell therapy is limited by the availability of cell surface antigens with sufficient cancer-specific expression. The majority of CAR targets have been normal self-antigens on dispensable hematopoietic tissues or overexpressed shared antigens. Here, we established that abnormal self-antigens can serve as targets for tumor rejection. We developed a CAR that recognized cancer-associated Tn glycoform of MUC1, a neoantigen expressed in a variety of cancers. Anti-Tn-MUC1 CAR T cells demonstrated target-specific cytotoxicity and successfully controlled tumor growth in xenograft models of T cell leukemia and pancreatic cancer. These findings demonstrate the therapeutic efficacy of CAR T cells directed against Tn-MUC1 and present aberrantly glycosylated antigens as a novel class of targets for tumor therapy with engineered T cells.