Cell:对抗癌症,并不仅仅只是肿瘤免疫细胞的孤军奋战!

导语

根据斯坦福大学医学院科学家对实验室小鼠的一项新研究显示,对抗癌症需要整个身体免疫分子的协同努力,而不仅仅是肿瘤本身。这一研究可以帮助临床医生了解为什么一些癌症患者对癌症免疫治疗反应良好,而另一些患者却没有疗效。该研究发表在《Cell》杂志上。

 

 

免疫治疗对于癌症可以是非常有效的,但是我们不知道为什么有些患者有较好的疗效,有些却没有反应。我们也不清楚哪些是决定免疫治疗疗效的参数。1 月 19 日发表在《 Cell 》上的研究,同时分析了全身多个组织中活细胞的40个参数,揭示我们需要一个全身系统性免疫反应来有效地对抗和根除肿瘤。另外,这一研究还提出了可以简单快速的监测治疗有效性的方法。

1双重免疫疗法

斯坦福大学医学院 Edgar Engleman 教授带领研究团队比较了实验室小鼠的免疫反应,这些小鼠经诱导逐渐发展为三阴性乳腺癌。这一癌症对检查点阻断免疫疗法有抗性。研究人员表明,通过肿瘤结合抗体和激活树突状免疫细胞的分子双重免疫疗法,他们可以成功的刺激部分小鼠的免疫应答,消除小鼠的肿瘤。

 Engleman 说:“这个发现使我们可以直接比较两组小鼠的反应。在治疗有效的反应中发生了什么,而没有在无效的反应中发生?我们发现是相当有启发和可喜的。”

论文的第一作者 Matthew Spitzer 及同事监测了在免疫疗法和排斥反应后,整个身体包括肿瘤在内的多个组织(淋巴结,脾,骨髓和外周血等)中免疫细胞的生长情况。

研究人员发现,在双重免疫疗法有效的动物中,肿瘤中免疫细胞(包括巨噬细胞,树突细胞和T细胞)的数量在治疗的三天内急剧增加,这一阶段称为“引发”。这些细胞增殖速度更快。相反,在治疗无效的动物肿瘤中,没有显示出这些细胞的快速增殖。

2调节性T细胞的增加

研究人员观察到在“引发”阶段一类T细胞(称为调节性T细胞)的增加。在肿瘤排斥期间这些细胞的作用是令人惊讶的,这些细胞在过去被认为与许多肿瘤的不良预后相关。

在治疗有效的动物中,从第 8 天开始出现肿瘤排斥。与引发阶段相反,研究人员观察到在这段时间内两组动物之间肿瘤免疫细胞增殖的速率没有差异。事实上,肿瘤中免疫细胞的增殖在排斥期完全停止了。

但是,在治疗有效的动物中,引发和排斥阶段肿瘤附近淋巴结中免疫细胞的数量和活性出现增加。令人惊讶的是,研究人员在脾和外周血中也发现了类似的阶段特异性变化。这个发现表明,尽管初始免疫应答主要发生在肿瘤中,但身体其他部分的免疫应答可能负责维持免疫攻击。

值得一提的是,在治疗有效的小鼠的排斥期期间,血液以及外周淋巴器官中观察到记忆 CD4T 细胞的显著增加。这一发现非常重要,因为这些 CD4T 细胞的增加可能作为不同治疗方法疗效的指标。因此允许研究人员和临床医生通过无创血液检查,开发一种简单有效的方法来准确地监测免疫疗法的疗效。通过对接受免疫治疗的黑色素瘤患者血液中的免疫细胞进行研究时,支持了这种可能性。结果显示,CD4 T 细胞与阳性反应相关。

除了鉴定有效治疗的潜在生物标志物,研究人员表明,当治疗成功小鼠中的CD4T 细胞注射到未治疗动物的肿瘤中时,这些细胞阻止肿瘤生长。

3验证系统性反应的重要性

当研究人员抑制小鼠的免疫细胞从次级淋巴器官(例如淋巴结和脾)迁移到肿瘤部位时,系统性免疫反应的重要性得到了验证。即使在面对有效的治疗时,这种抑制作用也能使肿瘤持续生长。

Engleman 说:“以往研究人员专注于肿瘤内免疫细胞分子水平的变化。但我们采取了一种方法,将免疫系统作为一个整体,这使我们能够揭示免疫细胞如何在全身起作用以抵抗肿瘤,这种方法有望应用于许多临床情况。”

除了指导癌症治疗,研究人员还认为该技术可用于跟踪在自身免疫性疾病发作期间发生的变化,或者了解更多关于身体如何调节以抵抗感染。

参考资料:Systemic Immunity Is Required for Effective Cancer Immunotherapy. Cell, 2017.