肿瘤免疫的有效性与哪些因素有关?

由于我们对于癌症-免疫交互作用的理解依然是不完整的,因此我们需要假定T细胞活性是人肿瘤中的最终效应机制,在此基础上,让我们试着解释一下肿瘤免疫有效性的相关指标或参数。

      1、肿瘤异质性

      在过去的几十年内我们对肿瘤异质性的认识是逐步深化的,从开始观察到的肿瘤组织的病理学差异,到后来发现的肿瘤组织中的细胞及分子水平的异同、遗传物质的变化、表观遗传的影响以及肿瘤细胞微环境的作用,肿瘤异质性涉及很多空间及时间层面。包括不同种类肿瘤之间的差异、同一种肿瘤类型中不同病人之间的异质性、同一个病人肿瘤组织中不同细胞间的差异、同一个病人原位肿瘤和转移的肿瘤间的差异、同一个病人在疾病发生和进展的不同时间点上肿瘤组织也存在不同、病人在接受治疗前和肿瘤复发后的肿瘤组织也往往呈现很大差异。这些差异导致临床上治疗肿瘤时面临巨大挑战,并使个体化治疗和精准治疗的重要性凸显出来。

近年来免疫治疗由于PD1/PD-L1抗体的在黑色素瘤、肺癌等的显着疗效正成为抗肿瘤药物研发的炙手可热的领域。但是不同的患者对这一治疗的反应也不相同,这也是由于肿瘤间异质性或不同病人肿瘤免疫的异质性造成的。

        2、免疫细胞浸润

       医学家们将从肿瘤组织中分离到的淋巴细胞称为“肿瘤浸润性淋巴细胞”(TIL细胞),并发现这种细胞在体外经白细胞介素2刺激后可大量增殖。这种刺激后增殖的TIL细胞又称之为“肿瘤来源的激活细胞”。它具有比LAK细胞更强的特异的杀瘤活性。例如,黑色素瘤患者的TIL只对自体瘤细胞产生杀伤活性,而对自体正常细胞及同种异体瘤细胞无杀伤活性或活性很低。Rosenberg等报道,TIL经IL-2培养扩增后,其抗瘤效力比LAK细胞强50~100倍,而且只需少量的IL-2就可发挥效应,TIL以T淋巴细胞为主,另外还含有少量其它细胞。

T细胞介导肿瘤控制一个前提就是将肿瘤反应性T细胞浸润到肿瘤中。肿瘤内T细胞浸润的强度是“癌症免疫图”中的相对次要参数。T细胞浸润的缺乏可能反应了肿瘤外异质性不足、T细胞启动效率低或者T细胞吸引缺乏。

     3、常规免疫状态

      对于常规免疫状态的分析看似平凡,但可能与很多临床应用相关。淋巴细胞计数的减少与黑素瘤患者中CTLA-4阻断相关;中性粒细胞/淋巴细胞比率与免疫治疗后不良患者的结果相关;嗜酸性粒细胞计数升高可能与用抗CTLA-4抗体治疗黑素瘤患者的改善相关。循环血液中骨髓源性抑制细胞计数也可能是免疫治疗结果的负面预测因子。

      因此,简单的血液分析可以指示不良结果相关的免疫状态。理论上来说,这些不良免疫状态可能会降低肿瘤特异性T细胞应答的能力。用于免疫细胞和蛋白质的多维测量新技术可能产生额外参数以测量人类的免疫状态,从而预测响应于免疫治疗干预的能力。

      4、可溶性炎症因子

     肿瘤炎症相关因素可促进肿瘤进展。这种炎症的特征在多种细胞因子中存在,例如血管内皮生长因子A、集落刺激因子、白细胞介素IL-1、IL-6和IL-17以及CXCL1。C-反应蛋白(CRP)被IL-1和IL-6诱导是一种肿瘤相关炎症的临床标志物。而肿瘤相关炎症的促瘤作用可以通过抑制T细胞活性来实现。

5、T细胞检查点缺失

      T细胞检查点及其配体表达谱在许多时候是很有用的生物标志物,因为它指示了特定治疗靶标的存在,并提供了肿瘤特异性T细胞应答的更全面的信息。在黑素瘤中,PD-L1的表达与PD-1和CTLA-4抑制疗法的效果都相关。

    PD-L1表达能对肿瘤特异性免疫应答进行粗略测量。PD-L1的表达可以由IFN-α和IFN-g诱导,但也能以干扰素非依赖性方式发生。

      6、肿瘤代谢物作用

     在健康细胞中,糖酵解通常导致丙酮酸进入线粒体中的三羧酸循环。在缺氧条件下(如在运动期间的肌肉中),丙酮酸通过乳酸脱氢酶(LDH)转化为乳酸并泵出细胞。然而,在癌细胞中,即使在足够的氧存在下,也会发生丙酮酸向乳酸的转化。血清中LDH浓度过高与CTLA-4和PD-1抑制疗法的疗效不佳有很大的关系,并且III期临床试验数据预示了这些结果。

      乳酸和局部低pH会损害关键的T细胞功能,也是LDH作为生物标志物的理论依据。

      7、肿瘤对免疫效应的敏感性

      减少对免疫系统的“可见性”和加强对T细胞杀伤的抗性是临床前模型中的肿瘤免疫逃避机制。在免疫效应物对肿瘤细胞敏感性水平的分析不仅将有助于发现T细胞疗法敏感度差的患者,还能够揭示T细胞的作用机制。

      根据这个“癌症免疫图”中的指标,可以看出目前癌症免疫疗法的关键在于:免疫系统能否“看出”肿瘤的异质性?患者的免疫状态如何?是否有效应T细胞浸润到肿瘤中的证据吗?肿瘤细胞是否对T细胞敏感?