肿瘤免疫治疗精准化任重道远

2017年1月19日Nature 发表了一篇综述,作者Daniel Chen 提出了一个新的免疫肿瘤分类,以肿瘤是中心,三种表型分别为免疫炎症型(红色)、免疫豁免型(蓝色)和免疫沙漠型(黄色)。个人理解,Daniel 的这三种分类是免疫冷肿瘤热肿瘤的升级版。

免疫炎症型(Immune-inflamed tumor),很好理解,对应的就是热肿瘤,肿瘤细胞内部、基质、周围环境均有大量的免疫细胞浸润,主要因素有B 细胞活化、T调节细胞参与、T细胞耗竭、骨髓来源的抑制性细胞、肿瘤相关成纤维细胞。处于激活或半激活状态,checkpoints 抑制剂,容易在该免疫表型中发挥抗肿瘤效应。

免疫豁免型(immune-excluded tumor),这样翻译不知道是否准确,特地请教了免疫背景的吴博士,暂且翻译为免疫豁免型,因此也将immune-exculed tumor原文放在这里,请各位指正。这个类型,是先前冷肿瘤概念没有涉及到的类型,也就是一种新的概念,基本含义是肿瘤细胞周围有大量免疫细胞存在,但是免疫细胞不能渗透到肿瘤细胞内核,而是被限制在肿瘤细胞的外围基质。导致免疫豁免的原因可能是缺乏具体的趋化因子状态,有特异性的血管因子或屏障存在,或出现具体的细胞基质依赖抑制因素。由于肿瘤细胞基质多种因素的互动与影响,导致肿瘤的内核没有免疫细胞的浸润,checkpoints 抑制剂很难在这个表型发挥抗肿瘤效应。有证据表明,PD-1/PD-L1抑制剂治疗后,外围基质相关T细胞有增殖和活化,但是没有浸润,临床反应不确定,因此如何改善T细胞迁徙是该表型的限速步骤。

免疫沙漠型(immune-desert tumor),对应的是先前冷肿瘤的概念,该表型无论在肿瘤细胞内核和外围基质均缺乏T细胞。虽然有髓细胞出现,但是仅有少量或者没有CD8携带T细胞出现在肿瘤微环境中,缺乏T细胞触发或激活,导致免疫耐受或免疫忽略。整体上,PD-1/PD-L1抑制剂对这个表型没有作用,如何诱导产生更多肿瘤特异性T细胞是该表型的限制步骤。免疫沙漠型和免疫豁免型均被认为是非免疫感染表型。

为什么要在肿瘤免疫治疗中,强调免疫表型这个概念,因为表型是遗传因素、环境因素、遗传因素与环境因素互动等三个要素角力最终呈现的结果。肿瘤免疫治疗产生的效应强度和时机是由肿瘤细胞本身、宿主和微环境决定的。在恰当的免疫表型中,探索和讨论肿瘤免疫治疗,可能是正确的方向。目前我们试图将免疫治疗引导到精准治疗的方向,这是我们的期望,良好的愿望,如果按照基因突变(EGFR 突破),基因重排(ALK、ROS1、RET等)等基因水平主导非小细胞肺癌发生的思路,考量肿瘤免疫精准治疗,而忽略肿瘤免疫微环境和遗传因素与微环境互动等要素,肿瘤免疫精准治疗也许是一条不归路。换而言之,肿瘤免疫治疗的精准化,要比肺癌EGFR突变引导的的TKI治疗,ALK、ROS1 引导的TKI治疗更复杂,更多元化。这也是为什么PD-L1表达作为bio-marker指导PD-1/PD-L1抑制剂临床研究和临床实践出现不一致的结果的原因所在,我们需要一个可以综合反映肿瘤细胞、宿主和微环境变化的bio-marker,这很难,也许根本就不存在。

遗传+环境+遗传与环境互动=表型

Genotype (G) +environment (E) + genotype & environment interactions (GE) → phenotype (P)

所以图片均来自Nature

参考文献:

Chen DS, Mellman  Nature. 2017 Jan 18;541(7637):321-330.