癌症免疫治疗的下一个困难:如何克服非T细胞炎症性肿瘤微环境

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胞质内双链DNA激活STING的模型

越来越多的证据表明,大部分实体肿瘤晚期患者具有自发的T细胞炎症性肿瘤微环境。其特点表现为:肿瘤抗原能够被癌症病人T细胞识别,这一分子识别促进了疫苗治疗的发展,增加了肿瘤抗原特异性T细胞作为一种治疗靶标的可能。此外,它为确定肿瘤抗原特异性T细胞在血液和肿瘤部位的数量提供工具。

这一表型对于处于癌症早期的病人具有积极的预后价值,因为这表明了宿主尝试着产生抗肿瘤免疫反应,反应出一个可以改善患者预后的生物过程。

在转移性疾病中,这种症状的出现与几种免疫疗法的临床反应相关,如癌症疫苗、监测点阻断剂和过继性T细胞转移治疗。由于这类病人对这些疗法的临床反应率高,加上早期数据显示联合多种免疫疗法共同治疗的效果更好,似乎表明免疫治疗对不同癌症的病人都有效果会成为现实。当然,这需要这些病人都有一个共同的生理特点,那就是都具有自发的T细胞炎症性肿瘤微环境。

因此,下一步的重点要放在如何开发新的干预治疗方法,这些治疗方法能够使得免疫疗法在不具有自发T细胞炎症肿瘤微环境的病人中有效。。可以预见的是,这些科学研究的最终是一个扩大队列的干预方法,因为它会使得更多的患者在临床上受益于免疫治疗。

一个黑色素瘤模型和其它的肿瘤模型给出了自发T细胞致敏和T细胞炎症微环境的证据。免疫抑制作用阻碍了免疫系统对肿瘤的杀伤作用,如PD-L1和PD-1相互作用,IDO,及调节性T细胞。新的干预治疗方法旨在阻断这些抑制免疫反应的通路,而且已经取得了一定的成功,特别是PD-1抗体和PD-L1抗体疗法。疗效似乎主要受到病人是否具有T细胞炎症肿瘤微环境的限制,通过使肿瘤浸润性CD8+T细胞重新获得增殖的能力可能可以解决这一问题。不具有自发T细胞致敏的肿瘤微环境的病人需要新的干预治疗,使得他们对目前的免疫疗法有反应。

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研究发现,STING(干扰素基因的刺激物)通路的激活能够触发自发抗肿瘤T细胞反应,因为它的激活最终导致IFN的产生(如图1所示),小鼠机理实验已证实了IFN的产生与癌细胞在体内的早期先天免疫识别有关。先天免疫催化剂,如STING激活剂、局部放疗、肿瘤间质调节剂、原癌基因通路和肠道菌群的调节,这些都可以在人体内提高内源性免疫抗肿瘤的活性。最终,在阻断抑制免疫反应通路的同时,可能需要联合疗法去驱动新的免疫反应,这样才能最大限度提高患者在临床免疫治疗的反应率。

信息来源: Thomas F. Gajewski. The next hurdle in cancer immunotherapy:Overcoming the non-T cell-inflamed tumor microenvironment, Semin Oncol. Authormanuscript; available in PMC 2016 August.