卡尔琼研究组发现影响慢性淋巴细胞白血病CAR-T疗效的细胞学机制

机体免疫系统对肿瘤细胞“视而不见”从而导致肿瘤的发生发展,其原因之一就在于免疫系统对自体抗原具有耐受性。理论上嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)可以克服这种免疫耐受性,然而卡尔琼研究组在利用CAR-T细胞对慢性淋巴细胞白血病(CLL)治疗时发现:虽然有一部分患者在进行CAR-T治疗后获得了缓解,但仍有大部分患者在回输CAR-T细胞后没有缓解。5月初他们将自己的研究结果发表在Nature Medicine,他们猜测回输给这些患者的CAR-T细胞在患者体内出现了自体抗原耐受。为了进一步解释这一现象,研究者通过对基因组、细胞表型和功能的研究,期望获得抗肿瘤反应发生的决定因素。

转录组分析发现,来源于完全缓解CLL患者的CAR-T细胞表达有更丰富的包括包括IL-6/STAT3在内的记忆性相关基因,而未应答患者的T细胞效应细胞分化程度、糖酵解能力、细胞衰竭和凋亡程序均有上调。持续缓解的患者CD8+CD27+CD45RO–CAR-T细胞比例要高于未应答的患者,来源于疗效更好的患者的CAR-T细胞能够分泌更丰富的STAT3相关因子和血清IL-6。研究者还发现封闭IL-6/STAT3通路后,CAR-T细胞增殖能力明显减缓。因此研究者认为,高表达IL-6R的CD27+PD-1–CD8+CAR T细胞具有更好的治疗效果,至少在CLL患者中是这样,至于是否在实体瘤中也有着同样的原理,还需要更多的探讨研究。

这些发现揭示了CAR T细胞生物学的新特性,并强调了利用预处理生物标志物来促进免疫疗法的潜力。

 

 

参考文献:Determinants of response and resistance toCD19chimeric antigen receptor (CAR) T cell therapy ofchronic lymphocyticleukemia